ARICEPT · INN
donepezil (ARICEPT) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
დონეპეზილი (არისეპტი/Aricept) წარმოადგენს ცენტრალური მოქმედების შექცევად აცეტილქოლინესთერაზას ინჰიბიტორს, რომელიც გამოიყენება ალცჰაიმერის დაავადების მსუბუქიდან საშუალო და მძიმე ფორმების სიმპტომატური მკურნალობისთვის. პრეპარატი ზრდის აცეტილქოლინის კონცენტრაციას ტვინის სინაფსურ ნაპრალებში ქოლინესთერაზას ფერმენტის დათრგუნვის გზით, რაც აუმჯობესებს კოგნიტიურ ფუნქციებს — მეხსიერებას, ყურადღებას და ყოველდღიური საქმიანობის უნარს. სტანდარტული დოზირება იწყება 5 მგ-ით დღეში ერთხელ, საღამოს მიღებით, და შეიძლება გაიზარდოს 10 მგ-მდე 4-6 კვირის შემდეგ. პრეპარატი ხასიათდება ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდით (~70 საათი) და ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება CYP2D6 და CYP3A4 ფერმენტების მეშვეობით. ხშირი გვერდითი ეფექტებია: გულისრევა, დიარეა, უძილობა და კუნთების კრამპები. საქართველოში ხელმისაწვდომია როგორც ორიგინალური არისეპტი, ასევე გენერიკული ალზეპილი (BNF 87).
---
დონეპეზილი (INN: Donepezil) არის პიპერიდინის წარმოებული, რომელიც მიეკუთვნება ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორების (ანტიქოლინესთერაზული საშუალებების) ფარმაკოლოგიურ კლასს. პრეპარატი შეიმუშავა იაპონურმა ფარმაცევტულმა კომპანია „ეისაიმ" (Eisai) 1990-იან წლებში, ხოლო 1996 წელს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა ალცჰაიმერის დაავადების მკურნალობისთვის „არისეპტის" (Aricept®) სავაჭრო სახელწოდებით. ეს იყო მეორე ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორი ტაკრინის შემდეგ, თუმცა დონეპეზილმა სწრაფად ჩაანაცვლა წინამორბედი მისი უკეთესი უსაფრთხოების პროფილისა და მოხერხებული დოზირების წყალობით (BNF 87).
დონეპეზილი მოქმედებს სელექციურად ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, პერიფერიულ ქოლინერგულ ეფექტებს კი შედარებით ნაკლებად იწვევს. პრეპარატი WHO-ს აუცილებელ წამალთა სიაში შეტანილია როგორც დემენციის სიმპტომატური მკურნალობის ძირითადი საშუალება (WHO Model List, 2023).
ალცჰაიმერის დაავადებისას ქოლინერგული ნეირონები პროგრესულად იღუპება, რაც ამცირებს აცეტილქოლინის (ACh) დონეს ტვინის ქერქსა და ჰიპოკამპში. „ქოლინერგული ჰიპოთეზის" მიხედვით, ეს დეფიციტი პირდაპირ უკავშირდება კოგნიტიურ გაუარესებას. დონეპეზილი ამ პათოფიზიოლოგიური მექანიზმის კორექციას ახდენს ფერმენტული ინჰიბიციის გზით, თუმცა არ აჩერებს ნეიროდეგენერაციულ პროცესს (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიურად დონეპეზილი კლასიფიცირდება ATC კოდით N06DA02 — „ანტიდემენციური საშუალებები, ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორები".
---
დონეპეზილის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება აცეტილქოლინესთერაზას (AChE) შექცევად, კონკურენტულ ინჰიბიციას. ეს ფერმენტი პასუხისმგებელია ნეიროტრანსმიტერ აცეტილქოლინის (ACh) ჰიდროლიზურ დაშლაზე სინაფსურ ნაპრალში. დონეპეზილი უკავშირდება ფერმენტის აქტიურ ცენტრს — კატალიზურ ტრიადას (Ser203, His447, Glu334) და პერიფერიულ ანიონურ ბმის ადგილს (PAS), რითაც ბლოკავს სუბსტრატის (ACh) წვდომას აქტიურ ცენტრამდე (EMA SmPC).
ალცჰაიმერის დაავადებისას მეინერტის ბაზალური ბირთვიდან (nucleus basalis of Meynert) ამომავალი ქოლინერგული პროექციები პროგრესულად იღუპება. შედეგად, ცერებრალურ ქერქში, ჰიპოკამპსა და ამიგდალაში ACh-ის დონე მნიშვნელოვნად ეცემა — ზოგჯერ 90%-ითაც კი. დონეპეზილი AChE-ის ინჰიბიციით ახანგრძლივებს ACh-ის ყოფნას სინაფსურ ნაპრალში, რაც აძლიერებს ქოლინერგულ ნეიროტრანსმისიას, განსაკუთრებით მუსკარინული (M1, M2) და ნიკოტინური რეცეპტორების სტიმულაციის გზით.
დონეპეზილი აჩვენებს მაღალ სელექციურობას AChE-ის მიმართ ბუტირილქოლინესთერაზასთან (BuChE) შედარებით. AChE/BuChE ინჰიბიციის თანაფარდობა დაახლოებით 1000:1-ია in vitro, რაც მას განასხვავებს რივასტიგმინისგან, რომელიც ორივე ფერმენტს თანაბრად აინჰიბირებს. ეს სელექციურობა ხსნის დონეპეზილის შედარებით კარგ ტოლერანტობის პროფილს, რადგან პერიფერიული ქოლინერგული გვერდითი ეფექტები ნაკლებია (BNF 87).
პრეკლინიკურ კვლევებში აღწერილია დონეპეზილის შემდეგი არაქოლინერგული ეფექტები:
თუმცა ეს დამატებითი მექანიზმები ჯერჯერობით კლინიკურად სრულყოფილად არ არის დადასტურებული და პრეპარატის ძირითადი თერაპიული ეფექტი მაინც AChE-ის ინჰიბიციით აიხსნება (NICE TA217).
---
დონეპეზილი ჩვენებულია შემდეგ მდგომარეობებში:
პრეპარატის პირველადი და ყველაზე კარგად შესწავლილი ჩვენებაა ალცჰაიმერის ტიპის დემენცია მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის ეტაპებზე (MMSE ქულა 10-26). კლინიკურ კვლევებში (მაგ., Rogers et al., 1998) დონეპეზილმა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale) შკალით, ასევე ყოველდღიური საქმიანობის (ADL) და გლობალური კლინიკური შთაბეჭდილების (CIBIC-plus) მაჩვენებლებში (NICE TA217).
2006 წლიდან FDA-მ, ხოლო შემდგომ EMA-მ გააფართოვა ჩვენება და მოიცვა ალცჰაიმერის დაავადების მძიმე ფორმაც (MMSE < 10). SEVERE კვლევამ (Winblad et al., 2006) აჩვენა კოგნიტიური და ფუნქციური პარამეტრების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით (EMA SmPC).
მნიშვნელოვანია პაციენტისა და მისი მომვლელის ინფორმირება, რომ დონეპეზილი:
NICE-ის რეკომენდაციით (TA217, განახლებული 2018), დონეპეზილი პირველი რიგის მკურნალობაა ალცჰაიმერის დაავადების მსუბუქ-საშუალო ფორმებში.
კლინიკურ პრაქტიკაში დონეპეზილი ზოგჯერ გამოიყენება:
თუმცა ეს ჩვენებები ოფიციალურად დამტკიცებული არ არის და მოითხოვს ინდივიდუალურ სარგებელ-რისკის შეფასებას (BNF 87).
---
საწყისი დოზა: 5 მგ ერთხელ დღეში, საღამოს, ძილის წინ.
შემანარჩუნებელი დოზა: 4-6 კვირის შემდეგ, კლინიკური პასუხის და ტოლერანტობის შეფასების საფუძველზე, დოზა შეიძლება გაიზარდოს 10 მგ-მდე დღეში ერთხელ.
მაქსიმალური დოზა: 10 მგ/დღეში. აშშ-ში ხელმისაწვდომია 23 მგ-იანი ტაბლეტებიც მძიმე ფორმებისთვის, თუმცა ევროპაში ეს დოზა არ არის რეგისტრირებული (EMA SmPC).
სპეციალური დოზის კორექცია არ არის საჭირო. თუმცა რეკომენდებულია ფრთხილი ტიტრაცია, განსაკუთრებით 85 წელზე უფროს პაციენტებში, სადაც გვერდითი ეფექტების რისკი უფრო მაღალია (BNF 87).
თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის კორექცია არ არის საჭირო, რადგან თირკმლის კლირენსი არ წარმოადგენს ელიმინაციის ძირითად გზას (EMA SmPC).
დონეპეზილი არ არის ჩვენებული პედიატრიულ პოპულაციაში. უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის მონაცემები არ არსებობს.
მკურნალობა გრძელდება მანამ, სანამ არსებობს თერაპიული სარგებელი. NICE გვირჩევს ყოველ 6 თვეში შეფასებას MMSE-ის, ფუნქციური მდგომარეობისა და ქცევითი სიმპტომების მიხედვით (NICE TA217).
---
დონეპეზილი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 100%-ს. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 3-4 საათში პერორალური მიღებიდან. საკვები არ მოქმედებს აბსორბციის ხარისხზე (EMA SmPC).
მოცულობითი განაწილება (Vd) შეადგენს 12-16 ლ/კგ-ს, რაც მიუთითებს ფართო ქსოვილოვან განაწილებაზე. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება — 96%, ძირითადად ალბუმინთან (75%) და α1-მჟავე გლიკოპროტეინთან (21%). დონეპეზილი კარგად გაივლის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს (BNF 87).
ღვიძლში მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 სისტემის CYP2D6 და CYP3A4 იზოფერმენტების მეშვეობით. წარმოიქმნება ოთხი ძირითადი მეტაბოლიტი:
ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) — დაახლოებით 70 საათი (57-95 საათი), რაც საშუალებას იძლევა დღეში ერთხელ მიღების. გამოიყოფა შარდით (57%, აქედან 17% — უცვლელი სახით) და განავლით (15%). მდგრადი მდგომარეობა (steady state) მიიღწევა 15-21 დღეში (EMA SmPC).
---
ხანდაზმულ პაციენტებში, განსაკუთრებით დაბალი წონის მქონე ქალებში, გვერდითი ეფექტების სიხშირე უფრო მაღალია. წონის კლება ხშირია და მოითხოვს რეგულარულ მონიტორინგს. გასტროინტესტინალური სიმპტომები ჩვეულებრივ ტრანზიტორულია და მცირდება 1-2 კვირაში (BNF 87, EMA SmPC).
---
დონეპეზილის მიღება არ უნდა შეწყდეს მოულოდნელად, რადგან ეს შეიძლება გამოიწვიოს კოგნიტიური ფუნქციების მკვეთრი გაუარესება (NICE TA217).
---
CYP2D6 ინჰიბიტორები (ფლუოქსეტინი, პაროქსეტინი, ქინიდინი) — ზრდიან დონეპეზილის პლაზმურ კონცენტრაციას. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება, მაგრამ დოზის კორექცია ჩვეულებრივ არ არის საჭირო. რეკომენდებულია მონიტორინგი გვერდითი ეფექტების მიმართ.
CYP3A4 ინჰიბიტორები (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ერითრომიცინი) — ანალოგიურად ზრდიან დონეპეზილის ექსპოზიციას.
CYP3A4 ინდუქტორები (რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი) — ამცირებენ დონეპეზილის პლაზმურ კონცენტრაციას, რაც შეიძლება შეამციროს თერაპიული ეფექტიანობა (EMA SmPC).
ანტიქოლინერგული საშუალებები (ატროპინი, ტრიჰექსიფენიდილი, ოქსიბუტინინი, ანტიჰისტამინები) — ფარმაკოლოგიური ანტაგონიზმი. ამცირებენ დონეპეზილის ეფექტიანობას. თანადროულ გამოყენებაში თავი უნდა იქნას არიდებული, რაც ხშირ კლინიკურ პრობლემას წარმოადგენს ხანდაზმულ პაციენტებში (BNF 87).
β-ბლოკატორები და სხვა ბრადიკარდიის გამომწვევი საშუალებები (დიგოქსინი, კალციუმის არხების ბლოკატორები — ვერაპამილი, დილტიაზემი) — ადიტიური ბრადიკარდიის რისკი. რეკომენდებულია გულისცემის სიხშირის მონიტორინგი.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAID) — კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის გაზრდილი რისკი ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორებთან ერთად.
სუქსამეტონიუმი — დონეპეზილმა შეიძლება გაახანგრძლივოს სუქსამეტონიუმით გამოწვეული ნერვ-კუნთოვანი ბლოკადა (EMA SmPC).
---
დონეპეზილი FDA კატეგორია C-ს მიეკუთვნებოდა (ძველი კლასიფიკაციით). ცხოველურ მოდელებში ტერატოგენული ეფექტი არ აღინიშნა, თუმცა ადამიანებში კონტროლირებული კვლევები არ ჩატარებულა. პრაქტიკულად, ალცჰაიმერის დაავადება იშვიათად ემთხვევა რეპროდუქციულ ასაკს, ამიტომ კლინიკური მონაცემები ძალზე შეზღუდულია. ორსულობის პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა სარგებელი მნიშვნელოვნად აღემატება რისკს (EMA SmPC).
ცნობილი არ არის, გადადის თუ არა დონეპეზილი დედის რძეში. ცხოველურ კვლევებში ექსკრეცია რძეში დაფიქსირდა. ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში უნდა შეწყდეს ან მკურნალობა, ან ძუძუთი კვება (BNF 87).
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე დონეპეზილი ხელმისაწვდომია შემდეგი პრეპარატების სახით:
ორივე პრეპარატი — ორიგინალი და გენერიკული — ბიოეკვივალენტურია და შეიძლება ურთიერთჩანაცვლებით გამოიყენოს, თუმცა ბრენდის შეცვლა რეკომენდებულია მკურნალი ექიმის ზედამხედველობით. ორიგინალური არისეპტი ფასით უფრო ძვირია, ხოლო ალზეპილი ბიუჯეტური ალტერნატივაა (WHO Model List).
---
კლინიკური ეფექტის გამოვლინება ჩვეულებრივ იწყება 2-4 კვირაში მკურნალობის დაწყებიდან, თუმცა სრული თერაპიული ეფექტის შეფასებისთვის საჭიროა მინიმუმ 3 თვე. ზოგ შემთხვევაში ოჯახის წევრებმა შეიძლება შეამჩნიონ მცირე გაუმჯობესება ადრეც — ყურადღების კონცენტრაციაში, ყოველდღიურ აქტივობებში ან ქცევით სიმპტომებში. მნიშვნელოვანია მოლოდინების რეალისტურობა: პრეპარატი არ აბრუნებს დაკარგულ ფუნქციებს, არამედ ანელებს გაუარესებას (NICE TA217).
არა, დონეპეზილის უეცრად შეწყვეტა არ არის რეკომენდებული. მიუხედავად იმისა, რომ ფიზიკური დამოკიდებულება არ ვითარდება, მკურნალობის მოულოდნელმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს კოგნიტიური ფუნქციების სწრაფი გაუარესება — ეგრეთ წოდებული „რებაუნდის ეფექტი". შეწყვეტის გადაწყვეტილება უნდა მიიღოს მკურნალმა ექიმამ, პაციენტის კლინიკური მდგომარეობის შეფასების საფუძველზე (BNF 87).
სტანდარტული რეკომენდაციით, დონეპეზილი მიიღება საღამოს, ძილის წინ. ეს განპირობებულია იმით, რომ გასტროინტესტინალური გვერდითი ეფექტები (გულისრევა) ძილის დროს ნაკლებად შესამჩნევია. თუმცა, თუ პაციენტს უძილობა ან ცოცხალი სიზმრები აწუხებს, ექიმმა შეიძლება ურჩიოს დილით მიღებაზე გადასვლა. მნიშვნელოვანია, რომ პრეპარატი ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიიღოთ (EMA SmPC).
დიახ, კომბინირებული მკურნალობა დონეპეზილით და მემანტინით (NMDA რეცეპტორის ანტაგონისტი) ფართოდ გამოიყენება ალცჰაიმერის დაავადების საშუალო-მძიმე ფორმებში. DOMINO კვლევამ (Howard et al., 2012) აჩვენა, რომ კომბინაცია უფრო ეფექტურია, ვიდრე თითოეული პრეპარატი ცალ-ცალკე. NICE-ის გაიდლაინი (TA217) რეკომენდებს მემანტინის დამატებას, როცა დაავადება საშუალო-მძიმე სტადიაზე გადადის.
თუ პაციენტი ვერ იტანს დონეპეზილს გვერდითი ეფექტების გამო, სხვა ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორებზე გადასვლა შეიძლება:
ალტერნატივის შერჩევა ხდება ექიმის მიერ ინდივიდუალურად (NICE TA217, BNF 87).
მკურნალობა, როგორც წესი, გრძელდება განუსაზღვრელი ვადით — მანამ, სანამ პრეპარატით სარგებელი არსებობს. NICE რეკომენდებს მკურნალობის ეფექტიანობის შეფასებას ყოველ 6 თვეში MMSE-ის, ყოველდღიური აქტივობებისა და ქცევითი სიმპტომების გათვალისწინებით. მკურნალობის შეწყვეტა განიხილება, თუ MMSE <10, ან თუ პაციენტს აღარ აქვს თერაპიული სარგებელი, ან თუ გვერდითი ეფექტები მიუღებელია (NICE TA217).