ALZEPIL · INN
donepezil (ALZEPIL) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ალზეპილი (დონეპეზილის ჰიდროქლორიდი) არის აცეტილქოლინესთერაზას რევერსიბელი ინჰიბიტორი, რომელიც გამოიყენება ალცჰაიმერის დაავადების მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის ფორმების სიმპტომატური მკურნალობისთვის. პრეპარატი ზრდის აცეტილქოლინის კონცენტრაციას თავის ტვინის კორტექსში ქოლინერგული ნეიროტრანსმისიის გაძლიერების გზით. დონეპეზილი არ აჩერებს ნეიროდეგენერაციულ პროცესს, მაგრამ აუმჯობესებს კოგნიტიურ ფუნქციებს — მეხსიერებას, ყურადღებას და ყოველდღიურ აქტივობებს. საწყისი დოზაა 5 მგ დღეში ერთხელ, რომელიც 4–6 კვირის შემდეგ შეიძლება გაიზარდოს 10 მგ-მდე. ხშირი გვერდითი ეფექტებია გულისრევა, დიარეა, ინსომნია და კუნთური სპაზმები. პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List).
დონეპეზილის ჰიდროქლორიდი (ბრენდული სახელწოდება — ალზეპილი) მიეკუთვნება ცენტრალურად მოქმედი აცეტილქოლინესთერაზას ინჰიბიტორების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს (ATC კოდი: N06DA02). იგი წარმოადგენს პიპერიდინის წარმოებულს და სტრუქტურულად განსხვავდება სხვა ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორებისგან, როგორიცაა რივასტიგმინი და გალანტამინი.
დონეპეზილი სინთეზირებულ იქნა 1983 წელს იაპონური ფარმაცევტული კომპანია Eisai-ს მიერ. პრეპარატი პირველად დამტკიცდა აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ 1996 წელს ბრენდული სახელწოდებით Aricept®, და მას შემდეგ გახდა ალცჰაიმერის დაავადების სამკურნალო ყველაზე ფართოდ გამოყენებული მედიკამენტი მსოფლიოში (BNF 87).
ალცჰაიმერის დაავადება ხასიათდება ქოლინერგული ნეირონების პროგრესიული დაკარგვით ტვინის კორტექსსა და ჰიპოკამპუსში, რაც იწვევს აცეტილქოლინის დეფიციტს. ამ ნეიროტრანსმიტერის ნაკლებობა პირდაპირ კავშირშია კოგნიტიური ფუნქციის გაუარესებასთან. დონეპეზილი ავსებს ამ დეფიციტს აცეტილქოლინის ჰიდროლიზის შეფერხების გზით.
პრეპარატი ხელმისაწვდომია 5 მგ და 10 მგ ტაბლეტების სახით ორალური მიღებისთვის. საქართველოში ალზეპილი რეგისტრირებულია როგორც გენერიკული პრეპარატი და წარმოადგენს ხარჯთეფექტურ ალტერნატივას ორიგინალური არისეპტის (Aricept) მიმართ (EMA SmPC).
დონეპეზილის ფარმაკოლოგიური მოქმედება ეფუძნება აცეტილქოლინესთერაზას (AChE) სელექტიურ და რევერსიბელ ინჰიბიციას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. ალცჰაიმერის დაავადების დროს ქოლინერგული ნეირონების დეგენერაცია იწვევს აცეტილქოლინის (ACh) კონცენტრაციის მკვეთრ დაქვეითებას სინაფსურ ნაპრალებში, რაც აირეკლება მეხსიერებისა და შემეცნებითი ფუნქციების პროგრესიულ გაუარესებაში.
აცეტილქოლინესთერაზას ინჰიბიცია: დონეპეზილი კავშირდება AChE ფერმენტის აქტიურ ცენტრს (ანიონურ ადგილსა და ესთერატულ ადგილს) და ბლოკავს აცეტილქოლინის ფერმენტულ ჰიდროლიზს ქოლინად და ძმარმჟავად. ამის შედეგად, აცეტილქოლინის კონცენტრაცია სინაფსურ ნაპრალში იზრდება, რაც აძლიერებს ქოლინერგულ ნეიროტრანსმისიას (BNF 87).
სელექტიურობა: დონეპეზილი გამოირჩევა ბუტირილქოლინესთერაზასთან (BuChE) შედარებით AChE-ისადმი მნიშვნელოვანი სელექტიურობით (დაახლოებით 1000-ჯერ მეტი აფინიტეტი). ეს თვისება ამცირებს პერიფერიული ქოლინერგული გვერდითი ეფექტების სიხშირეს ტაკრინთან და რივასტიგმინთან შედარებით, რომლებიც ორივე ფერმენტს თანაბრად ინჰიბირებენ (EMA SmPC).
ქოლინერგული ჰიპოთეზა: პრეპარატის ეფექტურობა ეფუძნება ალცჰაიმერის დაავადების ქოლინერგულ ჰიპოთეზას, რომლის მიხედვითაც ქოლინერგული დეფიციტი არის კოგნიტიური სიმპტომების უშუალო მიზეზი. აცეტილქოლინის კონცენტრაციის გაზრდით სინაფსური ნაპრალებში, დონეპეზილი აუმჯობესებს ნიკოტინური და მუსკარინული რეცეპტორების მეშვეობით სიგნალის გადაცემას კორტექსსა და ჰიპოკამპუსში.
დამატებითი მექანიზმები: in vitro კვლევებში ნაჩვენებია, რომ დონეპეზილი შესაძლოა ახდენდეს ნეიროპროტექციულ ეფექტს — ამცირებს გლუტამატით ინდუცირებულ ექსაიტოტოქსიურობას, ამცირებს ბეტა-ამილოიდის ტოქსიურობას და აინჰიბირებს ოქსიდაციურ სტრესს. ამასთან, ეს ეფექტები ჯერ კლინიკურად სრულად არ არის დადასტურებული.
მნიშვნელოვანია, რომ დონეპეზილი არ ცვლის დაავადების პათოლოგიურ მიმდინარეობას — იგი არ აფერხებს ნეიროფიბრილარული ჩხირების წარმოქმნას ან ამილოიდური ფოლაქების დაგროვებას. პრეპარატის ეფექტი სიმპტომატურია და დროებითი ხასიათისაა.
დონეპეზილი (ალზეპილი) ჩვენებულია შემდეგი მდგომარეობების სიმპტომატური მკურნალობისთვის:
პრეპარატის ძირითადი ჩვენებაა ალცჰაიმერის დაავადების მსუბუქიდან საშუალო სიმძიმის ფორმების სამკურნალო თერაპია. NICE-ის რეკომენდაციების (NICE TA217) მიხედვით, დონეპეზილი, რივასტიგმინი და გალანტამინი რეკომენდებულია ალცჰაიმერის დაავადების მსუბუქი და საშუალო სტადიებზე პირველი არჩევანის პრეპარატებად.
კლინიკური კვლევების მეტა-ანალიზებით დადასტურებულია, რომ დონეპეზილი სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს კოგნიტიურ ფუნქციას (ADAS-cog შკალით), გლობალურ მდგომარეობას (CIBIC-plus) და ყოველდღიური ცხოვრების აქტივობებს (ADL) პლაცებოსთან შედარებით (BNF 87).
FDA-მ 2006 წელს დაამტკიცა დონეპეზილის 23 მგ დოზა მძიმე ალცჰაიმერის დაავადებისთვისაც, თუმცა ამ ჩვენების მტკიცებულებები შედარებით ნაკლებად ძლიერია. ევროპის წამლის სააგენტოს (EMA) SmPC-ში აღნიშნულია, რომ 10 მგ დოზა შეიძლება გამოყენებულ იქნას მძიმე სტადიაზეც.
თუმცა ოფიციალურად დამტკიცებული არ არის, დონეპეზილი ზოგჯერ გამოიყენება შემდეგ მდგომარეობებში off-label რეჟიმით:
მკურნალობის ეფექტურობა უნდა შეფასდეს 3 თვის შემდეგ და შემდგომ ყოველ 6 თვეში. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ კლინიკური სარგებელი აშკარაა. თერაპია წყდება, თუ კოგნიტიურ ფუნქციაში გაუმჯობესება აღარ აღინიშნება ან პაციენტი პრეპარატს არ იტანს (NICE TA217).
დოზის ტიტრაცია 5-დან 10 მგ-მდე უნდა მოხდეს არანაკლებ 4-კვირიანი ინტერვალით, რათა მინიმუმამდე იქნას დაყვანილი ქოლინერგული გვერდითი ეფექტები.
ხანდაზმულ პაციენტებში დოზის კორექცია არ არის საჭირო. პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არ იცვლება ასაკის მატებასთან ერთად (EMA SmPC).
დონეპეზილი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მონაცემების არარსებობის გამო.
თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო, რადგან თირკმლის კლირენსი წარმოადგენს ელიმინაციის მეორეხარისხოვან გზას. თუმცა, მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს (GFR < 10 მლ/წთ) სიფრთხილეა საჭირო (BNF 87).
ტაბლეტი მიიღება პერორალურად, საღამოს, ძილის წინ, საკვებთან მიმართებაში მიღება დამოუკიდებელია. ტაბლეტი ყლაპვითაა მისაღები, წყალთან ერთად. თერაპიის შეწყვეტა თანდათანობით არ არის აუცილებელი, მაგრამ რეკომენდებულია ექიმის ზედამხედველობით.
აბსორბცია: დონეპეზილი კარგად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოხელმისაწვდომობა შეადგენს დაახლოებით 100%-ს. საკვებმა არ ახდენს მნიშვნელოვან გავლენას აბსორბციის მაჩვენებელზე ან ხარისხზე. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა მიღებიდან 3–5 საათში (Tmax) (EMA SmPC).
განაწილება: პლაზმის ცილებთან შეკავშირების ხარისხი შეადგენს 96%-ს (ძირითადად ალბუმინთან — 75% და ალფა-1 მჟავე გლიკოპროტეინთან — 21%). განაწილების მოცულობა — 12–16 ლ/კგ. დონეპეზილი კარგად გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს.
მეტაბოლიზმი: დონეპეზილი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 სისტემის მეშვეობით, უპირატესად CYP3A4 და CYP2D6 იზოფერმენტებით. ძირითადი მეტაბოლიტებია: 6-O-დემეთილ-დონეპეზილი (ფარმაკოლოგიურად აქტიური), და გლუკურონიდი. ასევე N-დეალკილირებული მეტაბოლიტი.
ექსკრეცია: ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) შეადგენს დაახლოებით 70 საათს (2,5–3 დღე), რაც საშუალებას იძლევა პრეპარატი დაინიშნოს დღეში ერთხელ. სტაბილური კონცენტრაცია (steady-state) მიიღწევა 2–3 კვირის განმავლობაში. ექსკრეცია ხდება თირკმელებით (57%, მათ შორის 17% უცვლელი სახით) და განავლით (14,5%) (EMA SmPC).
დონეპეზილის გვერდითი ეფექტების უმრავლესობა ქოლინერგული ხასიათისაა და დოზადამოკიდებულია. ისინი ყველაზე ხშირად ვლინდება დოზის ტიტრაციის პერიოდში.
ქოლინერგული ეფექტების გამო შესაძლებელია ვაგუსის ნერვის სტიმულაცია, რაც იწვევს ბრადიკარდიას. ეს განსაკუთრებით სახიფათოა გულის რითმის დარღვევების მქონე პაციენტებში. ანესთეზიის დროს შესაძლებელია სუქცინილქოლინის ტიპის კუნთის რელაქსანტების მოქმედების გახანგრძლივება (EMA SmPC).
დონეპეზილის წამლის ურთიერთქმედებები განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რადგან ხანდაზმული პაციენტები ხშირად იღებენ მრავალ პრეპარატს ერთდროულად.
დონეპეზილი კატეგორიზებულია FDA C კატეგორიით ორსულობის დროს. ცხოველებზე ჩატარებული რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიის კვლევებში არ გამოვლენილა ტერატოგენური ეფექტი, თუმცა ადამიანებში კონტროლირებული კვლევები არ ჩატარებულა. პრეპარატი არ უნდა გამოყენებულ იქნას ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება ნაყოფისთვის შესაძლო რისკს (EMA SmPC).
ცნობილი არ არის, გადადის თუ არა დონეპეზილი დედის რძეში. ცხოველების კვლევებში ექსკრეცია რძეში ნაჩვენებია. ძუძუთი კვების დროს პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. აუცილებლობის შემთხვევაში საჭიროა გადაწყვეტილება — შეწყდეს ძუძუთი კვება ან მოხდეს პრეპარატის შეცვლა (BNF 87).
რეალურ კლინიკურ პრაქტიკაში, ალცჰაიმერის დაავადების დემოგრაფიული პროფილის გათვალისწინებით, ორსულობისა და ლაქტაციის საკითხი იშვიათად დგას დღის წესრიგში.
საქართველოში დონეპეზილის ჰიდროქლორიდი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდული სახელწოდებებით:
ალზეპილი წარმოადგენს გენერიკულ ვარიანტს, რომელიც ხარჯთეფექტურობით გამოირჩევა ორიგინალთან შედარებით. პრეპარატი ინიშნება ექიმის (ნევროლოგის, ფსიქიატრის) რეცეპტით და ხელმისაწვდომია საქართველოს აფთიაქებში (WHO Model List).
დონეპეზილის კლინიკური ეფექტი ჩვეულებრივ ვლინდება 2–4 კვირის განმავლობაში თერაპიის დაწყებიდან, თუმცა სრული ეფექტის შესაფასებლად საჭიროა მინიმუმ 3 თვე. პრეპარატი არ ახდენს მყისიერ ეფექტს — მისი მოქმედება თანდათანობითია და ვლინდება კოგნიტიური ფუნქციის სტაბილიზაციაში ან მცირე გაუმჯობესებაში (NICE TA217).
პრეპარატის უეცარი შეწყვეტა არ იწვევს „მოხსნის სინდრომს" კლასიკური გაგებით, მაგრამ შეიძლება გამოიწვიოს კოგნიტიური ფუნქციის მკვეთრი გაუარესება. მკურნალობის შეწყვეტის გადაწყვეტილება უნდა მიიღოს მკურნალმა ექიმმა კლინიკური სარგებლის და გვერდითი ეფექტების ბალანსის შეფასების საფუძველზე (BNF 87).
ალზეპილი და არისეპტი შეიცავენ ერთსა და იმავე აქტიურ ნივთიერებას — დონეპეზილის ჰიდროქლორიდს. არისეპტი წარმოადგენს ორიგინალურ ბრენდს, ხოლო ალზეპილი — გენერიკულ ვარიანტს. ბიოეკვივალენტურობის მოთხოვნების შესაბამისად, ორივე პრეპარატი თანაბრად ეფექტურია, თუმცა ფასით ალზეპილი უფრო ხელმისაწვდომია.
დიახ, დონეპეზილისა და მემანტინის კომბინაცია ფართოდ გამოიყენება კლინიკურ პრაქტიკაში, განსაკუთრებით ალცჰაიმერის დაავადების საშუალო-მძიმე სტადიაზე. NICE-ის რეკომენდაციებით, მემანტინი შეიძლება დაემატოს ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორს, როდესაც დაავადება პროგრესირებს საშუალო-მძიმე სტადიამდე (NICE TA217).
ალზეპილი მიიღება დღეში ერთხელ, საღამოს, ძილის წინ. ეს რეკომენდაცია ემყარება იმ ფაქტს, რომ კუჭ-ნაწლავის ქოლინერგული გვერდითი ეფექტები (გულისრევა) ნაკლებად იგრძნობა ძილის დროს. ტაბლეტი შეიძლება მიღებულ იქნას საკვებთან ერთად ან მის გარეშე (EMA SmPC).
მკურნალობა ჩვეულებრივ განუსაზღვრელი ხანგრძლივობისაა და გრძელდება მანამ, სანამ კლინიკურ სარგებელს იძლევა. ეფექტურობა ფასდება ყოველ 6 თვეში სპეციალისტის მიერ. დაავადების ტერმინალურ სტადიაზე, როდესაც კოგნიტიური სარგებელი აღარ ფიქსირდება, მკურნალობის გაგრძელების მიზანშეწონილობა ინდივიდუალურად განიხილება (NICE TA217).