Alprazolam · INN
ალპრაზოლამი (Alprazolam) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ალპრაზოლამი არის ბენზოდიაზეპინების ჯგუფის ანქსიოლიზური (შფოთის საწინააღმდეგო) პრეპარატი, რომელიც მოქმედებს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში GABA-A რეცეპტორების პოტენცირების გზით. იგი გამოიყენება გენერალიზებული შფოთვითი აშლილობის, პანიკური აშლილობის და შფოთვასთან ასოცირებული დეპრესიის სამკურნალოდ. ალპრაზოლამი ხასიათდება სწრაფი მოქმედების დაწყებით, მაღალი ეფექტურობით და მნიშვნელოვანი დამოკიდებულების განვითარების რისკით ხანგრძლივი გამოყენებისას. პრეპარატი მიეკუთვნება კონტროლირებად ნივთიერებებს (Schedule IV, DEA) და მისი გამოწერა მოითხოვს სპეციალურ სიფრთხილეს. მკურნალობის ხანგრძლივობა, როგორც წესი, არ უნდა აღემატებოდეს 2-4 კვირას, ხოლო მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, აბსტინენციის სინდრომის თავიდან ასაცილებლად (BNF 87).
ალპრაზოლამი (INN: Alprazolam) არის ტრიაზოლობენზოდიაზეპინის წარმოებული — მაღალი აქტივობის მქონე ბენზოდიაზეპინი, რომელიც პირველად სინთეზირებულ იქნა Upjohn Company-ს (ამჟამად Pfizer) მიერ 1971 წელს. აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) პრეპარატი დაამტკიცა 1981 წელს სავაჭრო სახელწოდებით Xanax®. მას შემდეგ ალპრაზოლამი გახდა ერთ-ერთი ყველაზე ფართოდ გამოწერილი ფსიქოტროპული პრეპარატი მსოფლიოში.
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, ალპრაზოლამი მიეკუთვნება ბენზოდიაზეპინების ქვეჯგუფს, რომლებიც ახდენენ ანქსიოლიზურ (შფოთის საწინააღმდეგო), სედატიურ, ჰიპნოტიკურ, მიორელაქსანტურ და ანტიკონვულსანტურ მოქმედებას. სხვა ბენზოდიაზეპინებთან (დიაზეპამი, ლორაზეპამი) შედარებით, ალპრაზოლამი გამოირჩევა უფრო გამოხატული ანქსიოლიზური და ანტიპანიკური ეფექტით, რაც განაპირობებს მის ფართო გამოყენებას პანიკური აშლილობის მკურნალობაში (NICE CG113).
პრეპარატი ხელმისაწვდომია ტაბლეტის ფორმით, მათ შორის ჩვეულებრივი გამოთავისუფლების (immediate-release) და გახანგრძლივებული მოქმედების (extended-release) ვარიანტებით. ალპრაზოლამი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამალთა ნუსხაში, თუმცა მისი გამოყენება მკაცრად რეგულირდება დამოკიდებულების მაღალი რისკის გამო (WHO Model List).
ქიმიურად ალპრაზოლამი წარმოადგენს 8-ქლორ-1-მეთილ-6-ფენილ-4H-[1,2,4]ტრიაზოლო[4,3-α][1,4]ბენზოდიაზეპინს. ტრიაზოლის რგოლის არსებობა განაპირობებს მის მეტაბოლურ თავისებურებებს და ფარმაკოკინეტიკურ პროფილს.
ალპრაზოლამის მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია გამა-ამინოერბოს მჟავას (GABA — γ-aminobutyric acid) ნეიროტრანსმიტერული სისტემის პოტენცირებასთან. GABA წარმოადგენს ცენტრალური ნერვული სისტემის ძირითად ინჰიბიტორულ ნეიროტრანსმიტერს, რომელიც პასუხისმგებელია ნეირონული აქტივობის შემცირებაზე.
GABA-A რეცეპტორზე მოქმედება: ალპრაზოლამი უკავშირდება GABA-A რეცეპტორის ბენზოდიაზეპინურ ბმის ადგილს, რომელიც მდებარეობს α და γ ქვეერთეულებს შორის. ეს ბმის ადგილი განსხვავდება GABA-ს ორთოსტერული ბმის ადგილისგან — ალპრაზოლამი მოქმედებს როგორც პოზიტიური ალოსტერული მოდულატორი (positive allosteric modulator, PAM). მისი შეკავშირება იწვევს რეცეპტორის კონფორმაციულ ცვლილებას, რაც ზრდის GABA-ს აფინურობას საკუთარი ბმის ადგილისადმი (BNF 87).
ქლორიდის არხის მოდულაცია: GABA-A რეცეპტორი წარმოადგენს ლიგანდ-მართულ ქლორიდის იონურ არხს (ligand-gated chloride ion channel). ალპრაზოლამის ალოსტერული მოქმედების შედეგად იზრდება არხის გახსნის სიხშირე (frequency), რაც ზრდის ქლორიდის იონების (Cl⁻) შემოდინებას ნეირონში. ქლორიდის იონების ინტრაცელულარული კონცენტრაციის მომატება იწვევს მემბრანის ჰიპერპოლარიზაციას, რაც ამცირებს ნეირონის აგზნებადობას და ართულებს მოქმედების პოტენციალის (action potential) გენერაციას.
რეცეპტორული სელექტიურობა: GABA-A რეცეპტორის სხვადასხვა ქვეტიპი (α1, α2, α3, α5) პასუხისმგებელია სხვადასხვა ფარმაკოლოგიურ ეფექტზე. ანქსიოლიზური მოქმედება ძირითადად ოპოსრედებულია α2 და α3 შემცველი რეცეპტორებით, ხოლო სედატიური და ამნეზიური ეფექტები — α1 ქვეტიპით. ალპრაზოლამი არ არის სელექტიური კონკრეტული ქვეტიპისადმი, რაც ხსნის მის მრავალმხრივ ფარმაკოლოგიურ პროფილს (EMA SmPC).
ნეირონალური ქსელების მოდულაცია: ალპრაზოლამის ანქსიოლიზური ეფექტი ასევე დაკავშირებულია ლიმბური სისტემის (ამიგდალა, ჰიპოკამპი) და პრეფრონტალური ქერქის GABA-ერგული ტრანსმისიის გაძლიერებასთან. ამიგდალაში GABAერგული ინჰიბიცია ამცირებს შიშისა და შფოთვის რეაქციებს, ხოლო პრეფრონტალურ ქერქში — ჭარბ შემეცნებით დამუშავებას (cognitive overprocessing), რომელიც დამახასიათებელია შფოთვითი აშლილობებისთვის.
ალპრაზოლამი ჩვენებულია შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ალპრაზოლამი ეფექტურია გენერალიზებული შფოთვითი აშლილობის მოკლევადიანი მკურნალობისთვის, როდესაც შფოთვა მნიშვნელოვნად არღვევს პაციენტის ყოველდღიურ ფუნქციონირებას. BNF-ის რეკომენდაციით, ბენზოდიაზეპინები, მათ შორის ალპრაზოლამი, გამოყენებულ უნდა იქნას მხოლოდ მძიმე, ინვალიდიზირებული ან უკიდურესად დისტრესული შფოთვის დროს, მოკლევადიანი კურსით (2-4 კვირა) (BNF 87). NICE-ის გაიდლაინის თანახმად, ბენზოდიაზეპინები არ წარმოადგენს პირველი რიგის თერაპიას GAD-ის დროს — უპირატესობა ენიჭება SSRI/SNRI პრეპარატებსა და კოგნიტურ-ბიჰევიორულ თერაპიას (NICE NG113).
პანიკური აშლილობის მკურნალობა წარმოადგენს ალპრაზოლამის ერთ-ერთ ძირითად FDA-დამტკიცებულ ჩვენებას. პრეპარატი ეფექტურად ამცირებს პანიკური შეტევების სიხშირეს და ინტენსივობას, ასევე მოლოდინით შფოთვას (anticipatory anxiety). პანიკური აშლილობისთვის, როგორც წესი, საჭიროა უფრო მაღალი დოზები, ვიდრე GAD-ისთვის (EMA SmPC).
ალპრაზოლამი ზოგიერთ ქვეყანაში ჩვენებულია დეპრესიასთან ასოცირებული შფოთვის სამკურნალოდ, თუმცა იგი არ წარმოადგენს ანტიდეპრესანტს და არ გამოიყენება დეპრესიის მონოთერაპიისთვის.
კლინიკურ პრაქტიკაში ალპრაზოლამი ზოგჯერ გამოიყენება:
აღსანიშნავია, რომ ყველა ჩვენებისთვის ალპრაზოლამის გამოყენება უნდა იყოს მოკლევადიანი და შეთანხმებული სპეციალისტთან.
გენერალიზებული შფოთვითი აშლილობა:
პანიკური აშლილობა:
გახანგრძლივებული მოქმედების ტაბლეტები (XR):
ალპრაზოლამი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში — ბავშვებში და მოზარდებში უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.
პრეპარატის მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით — დოზის შემცირება 0.5 მგ-ით ყოველ 3 დღეში. ზოგიერთ პაციენტს შეიძლება დასჭირდეს კიდევ უფრო ნელი მოხსნა (0.25 მგ ყოველ კვირაში). უეცარი შეწყვეტა იწვევს მძიმე აბსტინენციის სინდრომს, მათ შორის კრუნჩხვებს.
აბსორბცია: ალპრაზოლამი კარგად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოშეღწევადობა შეადგენს 80-100%-ს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათში ჩვეულებრივი ტაბლეტის მიღებიდან. საკვების თანადროული მიღება არ ცვლის ბიოშეღწევადობას, მაგრამ შეიძლება დააგვიანოს Tmax-ს (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს 0.9-1.2 ლ/კგ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება — 70-80%, ძირითადად ალბუმინთან. ალპრაზოლამი გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს და ასევე პლაცენტურ ბარიერს.
მეტაბოლიზმი: მეტაბოლიზმი მიმდინარეობს ღვიძლში ციტოქრომ P450 სისტემის მეშვეობით, ძირითადად CYP3A4 იზოფერმენტით. წარმოიქმნება ორი ძირითადი მეტაბოლიტი: α-ჰიდროქსიალპრაზოლამი (აქტიური, მაგრამ სუსტი ეფექტით) და 4-ჰიდროქსიალპრაზოლამი (არააქტიური). ორივე მეტაბოლიტი შემდგომ კონიუგირდება გლუკურონის მჟავასთან.
ექსკრეცია: ალპრაზოლამი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ძირითადად თირკმლებით (შარდით). შეუცვლელი პრეპარატის სახით გამოიყოფა დოზის მხოლოდ 20%.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): საშუალოდ 11.2 საათი (6-27 საათი). ხანდაზმულ პაციენტებში და ღვიძლის ციროზის დროს t½ შეიძლება გაიზარდოს 16-20 საათამდე ან მეტი (BNF 87).
ალპრაზოლამის ხანგრძლივი გამოყენება (4 კვირაზე მეტი) იწვევს:
ალპრაზოლამის წამლის ურთიერთქმედებები კლინიკურად ძალიან მნიშვნელოვანია, რადგან პრეპარატი მეტაბოლიზდება CYP3A4 ფერმენტით და მოქმედებს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე.
ალპრაზოლამი მიეკუთვნება FDA-ს ყოფილ კატეგორია D-ს — არსებობს ადამიანის ნაყოფზე მავნე ზემოქმედების მტკიცებულება, მაგრამ პრეპარატი შეიძლება გამოყენებულ იქნას, თუ სარგებელი აჭარბებს რისკს (სიცოცხლისათვის საშიშ სიტუაციებში).
ბენზოდიაზეპინების, მათ შორის ალპრაზოლამის, პირველ ტრიმესტრში გამოყენება ასოცირებულია ღრძილ-სასის ნაპრალის (cleft palate) მომატებულ რისკთან, თუმცა ეპიდემიოლოგიური მონაცემები ურთიერთსაწინააღმდეგოა. მესამე ტრიმესტრში გამოყენება შეიძლება გამოიწვიოს ნეონატალური „ფლოპი ინფანტ" სინდრომი (მუსკულური ჰიპოტონია, სუნთქვის დეპრესია) და ნეონატალური აბსტინენციის სინდრომი (BNF 87).
EMA-ს რეკომენდაცია: ალპრაზოლამი უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში, გარდა აბსოლუტური აუცილებლობის შემთხვევისა (EMA SmPC).
ალპრაზოლამი გამოიყოფა დედის რძეში. ჩვილში შესაძლებელია სედაცია, კვების გაძნელება და წონის ნაკლებად მომატება. ძუძუთი კვების პერიოდში ალპრაზოლამის გამოყენება რეკომენდებული არ არის (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ალპრაზოლამი ხელმისაწვდომია შემდეგი სავაჭრო სახელწოდებებით:
აღსანიშნავია, რომ საქართველოში ალპრაზოლამი მიეკუთვნება მკაცრი აღრიცხვის პრეპარატებს და მისი გამოწერა ხორციელდება სპეციალური (ფსიქოტროპული) რეცეპტით. პაციენტებს რეკომენდებულია მიმართონ კვალიფიციურ ფსიქიატრს ან ნევროლოგს პრეპარატის დანიშვნისთვის. სავაჭრო ბრენდების არჩევანი შედარებით შეზღუდულია, რაც დაკავშირებულია ბენზოდიაზეპინების მიმოქცევის მკაცრ რეგულაციასთან ქვეყანაში.
ალპრაზოლამი ხასიათდება სწრაფი მოქმედების დაწყებით — ეფექტი ჩვეულებრივ შეინიშნება 15-30 წუთში პერორალური მიღებიდან, ხოლო მაქსიმალური ეფექტი მიიღწევა 1-2 საათში. ეს სწრაფი მოქმედება განაპირობებს პრეპარატის ეფექტურობას მწვავე შფოთვისა და პანიკური შეტევების კუპირებისთვის, მაგრამ ამავდროულად ზრდის ბოროტად გამოყენების რისკს.
ალპრაზოლამის უეცარი შეწყვეტა (განსაკუთრებით მაღალი დოზებითა და ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ) შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე აბსტინენციის სინდრომი: შფოთვის გამწვავება (rebound anxiety), უძილობა, ტრემორი, ოფლიანობა, ტაქიკარდია, გულისრევა, და მძიმე შემთხვევებში — კრუნჩხვები (seizures), რომლებიც შეიძლება იყოს სასიცოცხლოდ საშიში. ამიტომ მოხსნა ყოველთვის უნდა მოხდეს თანდათანობით, ექიმის ზედამხედველობით (BNF 87).
არა, კატეგორიულად აკრძალულია. ალკოჰოლი და ალპრაზოლამი ორივე წარმოადგენს ცენტრალური ნერვული სისტემის დეპრესანტს — მათი ერთდროული გამოყენება იწვევს ადიტიურ ან სინერგიულ სედაციას, სუნთქვის მძიმე დეპრესიას, კომასა და სიკვდილს. ეს ურთიერთქმედება პრაქტიკულად ყველა ფატალური ბენზოდიაზეპინების გადაჭარბებული დოზირების შემთხვევის კომპონენტია.
BNF-ისა და NICE-ის რეკომენდაციით, ალპრაზოლამის გამოყენება უნდა შეიზღუდოს 2-4 კვირით, მოხსნის პერიოდის ჩათვლით. ხანგრძლივი გამოყენება (4 კვირაზე მეტი) მნიშვნელოვნად ზრდის ფიზიკური და ფსიქოლოგიური დამოკიდებულების განვითარების რისკს. ქრონიკული შფოთვის სამართავად სასურველია SSRI/SNRI პრეპარატების, კოგნიტურ-ბიჰევიორული თერაპიისა და სხვა არაბენზოდიაზეპინური მიდგომების გამოყენება (NICE NG113).
ალპრაზოლამი და დიაზეპამი ორივე ბენზოდიაზეპინია, მაგრამ განსხვავდებიან რამდენიმე პარამეტრით: ალპრაზოლამს აქვს უფრო მოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდი (6-27 სთ vs 20-100 სთ), უფრო მაღალი პოტენცია (0.5 მგ ალპრაზოლამი ≈ 10 მგ დიაზეპამი), უფრო გამოხატული ანტიპანიკური ეფექტი, მაგრამ ასევე უფრო მწვავე აბსტინენციის სინდრომი მოხსნისას. დიაზეპამი, გრძელი ნახევარგამოყოფის პერიოდის წყალობით, ხშირად გამოიყენება სწორედ ბენზოდიაზეპინებიდან მოხსნის პროცესში.
დიახ, ალპრაზოლამი მნიშვნელოვნად აქვეითებს ავტომობილის მართვისა და მძიმე ტექნიკასთან მუშაობის უნარს. პრეპარატი იწვევს ძილიანობას, ყურადღების კონცენტრაციის დაქვეითებას, რეაქციის დროის გახანგრძლივებას და კოორდინაციის დარღვევას. პაციენტებს ურჩევენ, თავი შეიკავონ ავტომობილის მართვისა და საშიში მოწყობილობების ოპერირებისგან, სანამ არ დადგინდება მათი ინდივიდუალური რეაქცია პრეპარატზე. ეს შეზღუდვა მოქმედებს მკურნალობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (BNF 87).