ADVAGRAF · INN
tacrolimus (ADVAGRAF) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ადვაგრაფი (Advagraf) წარმოადგენს ტაკროლიმუსის გახანგრძლივებული მოქმედების ფორმულაციას — კალცინეურინის ინჰიბიტორს, რომელიც გამოიყენება ტრანსპლანტაციის შემდგომი უარყოფის (რეჯექციის) პროფილაქტიკისთვის. პრეპარატი მიიღება დღეში ერთხელ და უზრუნველყოფს ტაკროლიმუსის სტაბილურ პლაზმურ კონცენტრაციას 24 საათის განმავლობაში. იგი ჩვენებულია თირკმლის, ღვიძლის და გულის ტრანსპლანტაციის შემდეგ, როგორც ორგანოს უარყოფის პროფილაქტიკის საშუალება, ასევე რეფრაქტერული უარყოფის სამკურნალოდ. ადვაგრაფი ხელმისაწვდომია საქართველოში 0.5 მგ, 1 მგ და 5 მგ კაფსულების სახით. პრეპარატის დოზა ინდივიდუალურად შეირჩევა სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მონიტორინგის საფუძველზე. მნიშვნელოვანია, რომ ადვაგრაფი და ჩვეულებრივი ტაკროლიმუსის ფორმულაციები (დღეში ორჯერ მისაღები) არ არის ურთიერთშემცვლელი 1:1 თანაფარდობით სპეციალისტის კონსულტაციის გარეშე (EMA SmPC).
ადვაგრაფი (Advagraf, INN: tacrolimus) არის ტაკროლიმუსის პროლონგირებული უვადების კაფსულა, რომელიც ეკუთვნის კალცინეურინის ინჰიბიტორების (CNI) ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს. ტაკროლიმუსი მაკროლიდური ლაქტონია, რომელიც პირველად გამოყოფილ იქნა 1984 წელს იაპონიაში ნიადაგის სოკოვანი მიკროორგანიზმისგან — Streptomyces tsukubaensis-იდან. სწორედ ამიტომ მის თავდაპირველ სახელწოდებას FK506 ატარებდა.
ტაკროლიმუსი კლინიკურ პრაქტიკაში 1994 წლიდან გამოიყენება ღვიძლის ტრანსპლანტაციის შემდგომ იმუნოსუპრესიისთვის, ხოლო შემდგომში მისი ჩვენებები გაფართოვდა თირკმლის, გულის, ფილტვების და სხვა ორგანოების გადანერგვაზე. ადვაგრაფი, როგორც გახანგრძლივებული მოქმედების ფორმულაცია, ევროპის ბაზარზე 2007 წელს გამოჩნდა EMA-ს ავტორიზაციის საფუძველზე (EMA SmPC).
კლასიკური ტაკროლიმუსისგან (Prograf®, დღეში ორჯერ მისაღები) განსხვავებით, ადვაგრაფი შეიცავს სპეციალურ გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტექნოლოგიას, რაც საშუალებას იძლევა პრეპარატი მიიღოს დღეში მხოლოდ ერთხელ. ეს მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს პაციენტის თანმხლებობას (adherence) სამკურნალო რეჟიმთან, რაც განსაკუთრებით კრიტიკულია ტრანსპლანტოლოგიაში, სადაც იმუნოსუპრესიული თერაპიის შეწყვეტა ან არასწორი მიღება ორგანოს უარყოფის მაღალ რისკს ქმნის (NICE TA348).
ტაკროლიმუსი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების ნუსხაში, როგორც ტრანსპლანტაციის შემდგომი იმუნოსუპრესიის ძირითადი საშუალება (WHO Model List, 2023). ATC კოდი: L04AD02.
ტაკროლიმუსის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება T-ლიმფოციტების აქტივაციის სელექტიურ ინჰიბიციას, რაც მიიღწევა კალცინეურინის ფერმენტის ბლოკადით.
ტაკროლიმუსი უჯრედში შეღწევის შემდეგ კავშირდება ციტოპლაზმურ იმუნოფილინ FKBP-12-თან (FK506-binding protein 12). ეს კომპლექსი — ტაკროლიმუსი/FKBP-12 — წარმოადგენს აქტიურ ფარმაკოლოგიურ ერთეულს, რომელიც შემდეგ ურთიერთქმედებს კალცინეურინთან (EMA SmPC).
კალცინეურინი არის კალციუმ/კალმოდულინ-დამოკიდებული სერინ-თრეონინ ფოსფატაზა, რომელიც ნორმალურ პირობებში ახდენს ტრანსკრიპციული ფაქტორის NFAT-ის (Nuclear Factor of Activated T-cells) დეფოსფორილებას. დეფოსფორილებული NFAT გადადის ბირთვში და იწვევს ინტერლეიკინ-2-ის (IL-2) და სხვა ციტოკინების გენის ტრანსკრიფციას. ტაკროლიმუსი/FKBP-12 კომპლექსი ბლოკავს კალცინეურინის ფოსფატაზურ აქტივობას, რის შედეგადაც:
კალცინეურინის ინჰიბიციის გარდა, ტაკროლიმუსი ასევე ახდენს:
ტაკროლიმუსი ციკლოსპორინზე დაახლოებით 10-100-ჯერ უფრო ძლიერია in vitro კალცინეურინის ინჰიბიციის თვალსაზრისით, რაც ამ პრეპარატს ტრანსპლანტოლოგიაში უპირატესობას ანიჭებს (BNF 87). მნიშვნელოვანია, რომ ტაკროლიმუსი არ ახდენს მიელოსუპრესიას და მისი მოქმედება შექცევადია.
ადვაგრაფი (ტაკროლიმუსის გახანგრძლივებული ფორმა) ინიშნება შემდეგი ჩვენებებით:
1. თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდგომი უარყოფის პროფილაქტიკა პრეპარატი გამოიყენება როგორც საწყისი იმუნოსუპრესიული თერაპიის ნაწილი თირკმლის გადანერგვის შემდეგ, ასევე კონვერსიისთვის კლასიკური ტაკროლიმუსიდან სტაბილურ პაციენტებში (EMA SmPC).
2. ღვიძლის ტრანსპლანტაციის შემდგომი უარყოფის პროფილაქტიკა ღვიძლის გადანერგვის შემდეგ ტაკროლიმუსი ძირითად იმუნოსუპრესანტად გამოიყენება. ადვაგრაფზე კონვერსია შესაძლებელია მას შემდეგ, რაც პაციენტი სტაბილიზირდება ჩვეულებრივ ტაკროლიმუსზე (NICE TA348).
3. გულის ტრანსპლანტაციის შემდგომი იმუნოსუპრესია ალოგრაფტის უარყოფის პროფილაქტიკა გულის გადანერგვის შემდეგ.
ადვაგრაფი ასევე ჩვენებულია იმ პაციენტებში, რომლებიც უკვე იღებენ ტაკროლიმუსის დღეში ორჯერ მისაღებ ფორმას და მიზანშეწონილია მათი გადაყვანა დღეში ერთხელ მისაღებ ფორმულაციაზე პაციენტის თანმხლებობის გასაუმჯობესებლად.
პრეპარატი შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა იმუნოსუპრესანტებისადმი (მაგ., ციკლოსპორინი) რეზისტენტული მწვავე ან ქრონიკული უარყოფის მკურნალობისთვის.
ადვაგრაფი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ ტრანსპლანტოლოგიაში გამოცდილი სპეციალისტების მიერ, რადგან დოზის ინდივიდუალური შერჩევა და თერაპიული მონიტორინგი (TDM) სავალდებულოა. პრეპარატი არ არის ჩვენებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში ღვიძლის ტრანსპლანტაციის ჩვენებით საკმარისი მონაცემების არარსებობის გამო (EMA SmPC).
ადვაგრაფის დოზირება სტრიქტულად ინდივიდუალურია და ეფუძნება სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის (C₀, trough level) მონიტორინგს.
კაფსულა უნდა მიიღოს დილით, უზმოზე, ჭამამდე მინიმუმ 1 საათით ადრე ან ჭამიდან 2–3 საათის შემდეგ. კაფსულა მთლიანად უნდა ჩაინთქას წყლით; არ უნდა დაიღეჭოს ან დაიფშვნას.
ტაკროლიმუსი ადვაგრაფის კაფსულიდან აბსორბირდება ძირითადად წვრილ ნაწლავში. გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმულაციის წყალობით, პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა დაახლოებით 6 საათში მიღების შემდეგ (ჩვეულებრივი ფორმის 1.5–2 საათთან შედარებით). ბიოშეღწევადობა ორალურად მიღებისას შეადგენს დაახლოებით 20–25%-ს. საკვები ამცირებს აბსორბციის ხარისხსა და სიჩქარეს (EMA SmPC).
გრეიპფრუტის წვენი მნიშვნელოვნად ზრდის ტაკროლიმუსის ბიოშეღწევადობას CYP3A4 ინჰიბიციის გამო და აკრძალულია თანდროულად მიღება.
ტაკროლიმუსი ფართოდ განაწილდება ორგანიზმში. მისი განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 1300 ლ მდგომარე მდგომარეობაში. პლაზმაში ტაკროლიმუსი >98.8%-ით უკავშირდება ცილებს — ძირითადად ალბუმინს და α₁-მჟავა გლიკოპროტეინს. სრულ სისხლში პრეპარატი ძირითადად ერითროციტებში ნაწილდება (BNF 87).
ტაკროლიმუსი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 სისტემის — ძირითადად CYP3A4 და CYP3A5 იზოფერმენტების მეშვეობით. ნაწლავის კედლის CYP3A4 ასევე მონაწილეობს პრესისტემურ მეტაბოლიზმში. წარმოიქმნება მრავალი მეტაბოლიტი, რომელთაგან უმრავლესობა ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია ან სუსტად აქტიურია.
ტაკროლიმუსის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) საშუალოდ შეადგენს 30–40 საათს ადვაგრაფის ფორმულაციისთვის. ელიმინაცია ხდება ძირითადად ნაღველით (~95%), მხოლოდ <1% გამოიყოფა შეუცვლელი სახით შარდით (EMA SmPC).
ტაკროლიმუსს, როგორც ძლიერ იმუნოსუპრესანტს, მრავალი გვერდითი ეფექტი ახასიათებს. ქვემოთ მოცემულია მათი კლასიფიკაცია სიხშირის მიხედვით:
მონიტორინგი უნდა მოიცავდეს: თირკმლის ფუნქციას, ელექტროლიტებს, გლიკემიას, სისხლის ფორმულას, ღვიძლის ფუნქციას და სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციას (BNF 87).
ტაკროლიმუსი მეტაბოლიზდება CYP3A4/5-ით და არის P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატი, რაც მას მრავალ კლინიკურად მნიშვნელოვან ურთიერთქმედებას განაპირობებს.
ტაკროლიმუსი გადის პლაცენტარულ ბარიერს. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ტერატოგენულობა მაღალი დოზებით. ადამიანის მონაცემები მიუთითებს ნაადრევი მშობიარობის, დაბალი წონით დაბადებისა და ნეონატალური ჰიპერკალიემიის რისკის მომატებაზე.
FDA კატეგორია: C — ტაკროლიმუსი ორსულობისას უნდა გამოყენებულ იქნას მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს ნაყოფისთვის. ტრანსპლანტირებულ ქალებში იმუნოსუპრესიის შეწყვეტა ორგანოს დაკარგვის რისკთან არის დაკავშირებული, ამიტომ გადაწყვეტილება ინდივიდუალურად მიიღება (EMA SmPC).
ორსულობის დაგეგმვისას რეკომენდებულია ტრანსპლანტოლოგთან და აკუშერ-გინეკოლოგთან კონსულტაცია.
ტაკროლიმუსი გამოიყოფა დედის რძეში. ახალშობილზე პოტენციური უარყოფითი ეფექტის რისკის გამო ძუძუთი კვება არ არის რეკომენდებული ტაკროლიმუსით თერაპიის პერიოდში (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტაკროლიმუსის გახანგრძლივებული მოქმედების ფორმულაცია (Advagraf) ხელმისაწვდომია შემდეგი სახით:
მწარმოებელი: Astellas Pharma Europe B.V. (ნიდერლანდები/იაპონია). პრეპარატი გაიცემა მხოლოდ რეცეპტით და საჭიროებს სპეციალურ შენახვის პირობებს (25°C-მდე, ტენისგან დაცულ ადგილას). მნიშვნელოვანია, რომ ადვაგრაფი არ არის ბიოეკვივალენტური ტაკროლიმუსის სხვა ფორმულაციებთან და ჩანაცვლება სამედიცინო ზედამხედველობის გარეშე დაუშვებელია (EMA SmPC).
ადვაგრაფი არის ტაკროლიმუსის გახანგრძლივებული მოქმედების ფორმულაცია, რომელიც მიიღება დღეში ერთხელ (დილით), ჩვეულებრივი ტაკროლიმუსისგან (Prograf) განსხვავებით, რომელიც დღეში ორჯერ მიიღება. აქტიური ნივთიერება ორივეში ერთი და იგივეა, მაგრამ ფარმაკოკინეტიკური პროფილი განსხვავებულია, ამიტომ ეს ფორმულაციები არ არის პირდაპირ ურთიერთჩანაცვლებადი ექიმის კონტროლის გარეშე (EMA SmPC).
არა, ადვაგრაფის კაფსულა უნდა ჩაინთქას მთლიანად, გახსნის ან დაღეჭვის გარეშე. კაფსულის გახსნა არღვევს გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მექანიზმს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ტაკროლიმუსის სწრაფი გამოთავისუფლება და ტოქსიკური კონცენტრაციის მიღწევა.
ტაკროლიმუსს ვიწრო თერაპიული ფანჯარა აქვს — ძალიან დაბალი კონცენტრაცია ორგანოს უარყოფის რისკს ზრდის, ხოლო ძალიან მაღალი — ტოქსიკურობის (განსაკუთრებით ნეფროტოქსიკურობის). ამიტომ სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის (C₀) რეგულარული მონიტორინგი სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია (BNF 87).
გრეიპფრუტი და გრეიპფრუტის წვენი კატეგორიულად აკრძალულია, რადგან ისინი მნიშვნელოვნად ზრდიან ტაკროლიმუსის კონცენტრაციას CYP3A4-ის ინჰიბიციით. ასევე, პრეპარატი უნდა მიიღოს უზმოზე — საკვები ამცირებს აბსორბციას. ალკოჰოლის მოხმარებაც თავიდან უნდა იქნეს აცილებული ღვიძლზე დატვირთვის გამო.
გამოტოვებული დოზა უნდა მიიღოს რაც შეიძლება მალე იმავე დღეს. თუ მომდევნო დოზის მიღების დროა ახლოს, გამოტოვებული დოზა არ უნდა მიიღოს და ორმაგი დოზა არასოდეს მიიღება. გამოტოვების შემთხვევაში აუცილებელია ექიმის ინფორმირება, რადგან ორგანოს უარყოფის რისკი იზრდება (EMA SmPC).
ცოცხალი ვაქცინები (მაგ., BCG, წითელა-წითურა-ყბაყურა, ცხვირით გრიპის ვაქცინა) უკუნაჩვენებია იმუნოსუპრესიის პერიოდში. ინაქტივირებული ვაქცინები (მაგ., გრიპის ინექციური ვაქცინა, COVID-19 mRNA ვაქცინა) შეიძლება გაკეთდეს, თუმცა იმუნური პასუხი შესაძლოა შემცირებული იყოს. ვაქცინაცია ტრანსპლანტოლოგთან კონსულტაციის შემდეგ უნდა დაიგეგმოს (BNF 87).