Adenuric · INN
ადენურიკი (Adenuric) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ადენურიკი (Adenuric) წარმოადგენს ფებუქსოსტატის (febuxostat) სავაჭრო სახელწოდებას — სელექციური, არაპურინული ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიტორს, რომელიც გამოიყენება ქრონიკული ჰიპერურიკემიის სამკურნალოდ, როდესაც უკვე ჩამოყალიბებულია ურატების დეპონირება (მათ შორის, ტოფუსური და/ან პოდაგრის ართრიტის ანამნეზი). პრეპარატი ამცირებს შრატში შარდმჟავას კონცენტრაციას ქსანტინოქსიდაზას ორივე ფორმის — ოქსიდირებულისა და რედუცირებულის — შერჩევითი დათრგუნვის გზით. ხელმისაწვდომია 80 მგ და 120 მგ ტაბლეტების სახით. ძირითადი უპირატესობა ალოპურინოლთან შედარებით — თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი-ზომიერი დარღვევის დროს დოზის კორექცია საჭირო არ არის. გულ-სისხლძარღვთა რისკების გათვალისწინებით (FDA, EMA), პრეპარატი ინიშნება მხოლოდ მაშინ, როცა ალოპურინოლი არაეფექტურია ან კონტრაინდიცირებულია (NICE CKS, BNF 87).
---
ფებუქსოსტატი (Febuxostat, INN) არის 2-არილთიაზოლის წარმოებული — არაპურინული სტრუქტურის ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიტორი (XOI). იგი მიეკუთვნება ანტიჰიპერურიკემიული საშუალებების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს (ATC კოდი: M04AA03). თავდაპირველად სინთეზირებულ იქნა იაპონური ფარმაცევტული კომპანია Teijin Pharma-ს მიერ, ხოლო ევროპაში მისი განვითარება Ipsen-მა და Menarini-მ წარმართეს.
ევროპის წამლის სააგენტომ (EMA) ადენურიკი დაამტკიცა 2008 წელს, ხოლო აშშ-ის FDA-მ — 2009 წელს (ბრენდის სახელწოდებით Uloric). პრეპარატის დამტკიცება მოხდა ქრონიკული ჰიპერურიკემიის მკურნალობისთვის, სადაც უკვე აღინიშნება ურატული დეპოზიტები (BNF 87).
ისტორიულად, ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიცია — შარდმჟავას წარმოქმნის შემცირების ძირითადი სტრატეგია — მხოლოდ ალოპურინოლით ხორციელდებოდა (1966 წლიდან). ფებუქსოსტატმა შესთავაზა ალტერნატივა: უფრო მაღალი სელექციურობა, ნაკლები პურინებთან დაკავშირებული ჯვარედინი რეაქცია და არა-რენალური ელიმინაციის მნიშვნელოვანი წილი. თუმცა, 2019 წლის CARES კვლევამ (Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol) გამოავლინა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის ზრდის ტენდენცია ფებუქსოსტატის ჯგუფში, რამაც FDA-ს მხრიდან „შავი ჩარჩოს" გაფრთხილების დამატება გამოიწვია (FDA Drug Safety Communication, 2019). EMA-მ ასევე განაახლა რეკომენდაციები, და ამჟამინდელი მიდგომით ფებუქსოსტატი არ არის პირველი არჩევანის პრეპარატი, თუ არ არსებობს ალოპურინოლის უკუჩვენება ან აუტანლობა (EMA SmPC).
---
ფებუქსოსტატი ახორციელებს შარდმჟავას (ურატის) სინთეზის დათრგუნვას ქსანტინოქსიდაზას (XO) ფერმენტის სელექციური და ძლიერი ინჰიბიციის გზით. ქსანტინოქსიდაზა — მოლიბდენშემცველი ფლავოპროტეინია, რომელიც კატალიზებს პურინების კატაბოლიზმის ბოლო ორ ეტაპს:
ფებუქსოსტატი უკავშირდება ქსანტინოქსიდაზას მოლიბდენ-პტერინის აქტიურ ცენტრს და ბლოკავს სუბსტრატის (ჰიპოქსანტინის/ქსანტინის) შეღწევას. მნიშვნელოვანია, რომ ფებუქსოსტატი ინჰიბირებს ფერმენტის ორივე ფორმას — ოქსიდირებულსა და რედუცირებულს — რაც განასხვავებს მას ალოპურინოლისგან, რომელიც უპირატესად ოქსიდირებულ ფორმას აინჰიბირებს (EMA SmPC).
ფებუქსოსტატის მოქმედება დოზადამოკიდებულია. 80 მგ და 120 მგ დოზების მიღებისას შრატში შარდმჟავას კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად იკლებს უკვე პირველი კვირიდან, ხოლო სამიზნე დონე (< 360 μmol/L ანუ < 6 მგ/დლ) მიიღწევა პაციენტთა 60-80%-ში (FACT და APEX კლინიკური კვლევები).
ფებუქსოსტატის IC₅₀ ქსანტინოქსიდაზასთვის in vitro შეადგენს დაახლოებით 0.6-1.2 ნმ, რაც მნიშვნელოვნად აღემატება ალოპურინოლის აქტიური მეტაბოლიტის — ოქსიპურინოლის — ინჰიბიტორულ აქტივობას. შედეგად, შარდმჟავას დონის უფრო მნიშვნელოვანი დაქვეითება მიიღწევა (BNF 87).
---
ფებუქსოსტატი (ადენურიკი) ნაჩვენებია შემდეგ კლინიკურ სიტუაციებში:
ძირითადი ჩვენება — ქრონიკული ჰიპერურიკემია იმ მდგომარეობებში, სადაც უკვე მოხდა ურატული დეპონირება, მათ შორის:
EMA-ს ინსტრუქციის თანახმად, ფებუქსოსტატი არ არის ნაჩვენები ასიმპტომური ჰიპერურიკემიის სამკურნალოდ (EMA SmPC).
NICE-ს რეკომენდაციების მიხედვით (NICE CKS — Gout), ფებუქსოსტატი რეკომენდებულია, როდესაც:
ფებუქსოსტატი ასევე დამტკიცებულია (EMA, 2015 წლის გაფართოებული ჩვენება) ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი დაავადებების ქიმიოთერაპიისას სიმსივნის ლიზისის სინდრომისას განვითარებული ჰიპერურიკემიის პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის — დოზით 120 მგ/დღეში (EMA SmPC).
ფებუქსოსტატს განსაკუთრებული უპირატესობა აქვს იმ პაციენტებში, ვისაც ქრონიკული თირკმლის დაავადება აქვთ (eGFR 30-89 მლ/წთ), რადგან არ საჭიროებს დოზის კორექციას მსუბუქი-ზომიერი თირკმლის უკმარისობისას — ალოპურინოლისგან განსხვავებით (WHO Model List, BNF 87).
---
ფებუქსოსტატი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკში, რადგან ამ პოპულაციაში უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შესწავლილი არ არის (BNF 87).
| eGFR (მლ/წთ) | დოზის კორექცია | |---|---| | ≥ 30 | არ საჭიროებს კორექციას | | < 30 | მონაცემები არასაკმარისია; სიფრთხილეა საჭირო |
ფებუქსოსტატის დაწყების შემდეგ შესაძლოა მწვავე პოდაგრის შეტევების გახშირება (ე.წ. „მობილიზაციის ეფექტი"). რეკომენდირებულია პროფილაქტიკური თერაპია კოლხიცინით (0.5-1 მგ/დღეში) ან დაბალდოზიანი NSAID-ით მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში (NICE CKS, BNF 87).
---
ფებუქსოსტატი სწრაფად და კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 85%-ს შეადგენს. მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-1.5 საათში (Tmax). საკვები ოდნავ ამცირებს Cmax-ს, მაგრამ AUC-ზე კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს, ამიტომ პრეპარატი შეიძლება მიღებულ იქნეს საკვებთან მიმართებაში ნებისმიერ დროს (EMA SmPC).
ფებუქსოსტატი მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ძირითადი მეტაბოლური გზებია:
ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტებია 67M-1, 67M-2 და 67M-4, რომლებიც ინარჩუნებენ გარკვეულ ინჰიბიტორულ აქტივობას ქსანტინოქსიდაზასთვის, თუმცა მათი კლინიკური მნიშვნელობა უმნიშვნელოა.
---
---
---
აზათიოპრინი / მერკაპტოპურინი / თეოფილინი — ეს ყველაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებაა. ფებუქსოსტატი აინჰიბირებს ქსანტინოქსიდაზას, რომელიც მონაწილეობს აზათიოპრინისა და 6-მერკაპტოპურინის მეტაბოლიზმში. ერთდროული გამოყენება კონტრაინდიცირებულია — მძიმე მიელოსუპრესიის რისკი (BNF 87, EMA SmPC).
თეოფილინი — ქსანტინოქსიდაზა მონაწილეობს თეოფილინის მეტაბოლიზმში. თუმცა ფებუქსოსტატის ზეგავლენა თეოფილინის კლირენსზე მინიმალურად მნიშვნელოვანია ჯანმრთელ მოხალისეებში. მიუხედავად ამისა, სიფრთხილეა საჭირო (EMA SmPC).
ვარფარინი — კლინიკურ კვლევებში კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ გამოვლინდა, თუმცა რეკომენდებულია INR-ის მონიტორინგი ფებუქსოსტატის დაწყებისა და შეწყვეტისას.
ჰიდროქლორთიაზიდი — თიაზიდური დიურეტიკები ზრდიან შარდმჟავას დონეს და შესაძლოა ფებუქსოსტატის ეფექტიანობა შეამცირონ. კლინიკური მნიშვნელობა საშუალოა, მაგრამ გასათვალისწინებელია.
CYP ფერმენტებთან დაკავშირებული ურთიერთქმედებები: ფებუქსოსტატი არის CYP2C8-ის სუსტი ინჰიბიტორი. როსიგლიტაზონის (CYP2C8 სუბსტრატი) AUC იზრდება ~27%-ით — კლინიკური მნიშვნელობა ზომიერია.
კოლხიცინი — ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ არის, თუმცა ერთდროულად გამოყენებისას გვერდითი ეფექტების ნუსხა ერთმანეთს ემატება (EMA SmPC).
ანტაციდები (Al/Mg ჰიდროქსიდი) — კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ აღინიშნება.
---
ფებუქსოსტატი არ არის რეკომენდებული ორსულობის პერიოდში. ცხოველურ მოდელებში (ვირთხები, კურდღლები) გამოვლინდა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა მაღალ დოზებზე. ადამიანებში ორსულობის დროს გამოყენების შესახებ მონაცემები არ არსებობს. პრეპარატი ინიშნება მხოლოდ მაშინ, თუ პოტენციური სარგებელი აღემატება რისკს — პრაქტიკულად, პოდაგრა ორსულ ქალებში ექსტრემალურად იშვიათია (EMA SmPC).
FDA კატეგორია: C (ძველი კლასიფიკაციით).
უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ფებუქსოსტატი დედის რძეში ადამიანებში. ცხოველებში გამოიყოფა რძეში. ლაქტაციის პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული (BNF 87, EMA SmPC).
ცხოველურ კვლევებში ფერტილობაზე ნეგატიური ზეგავლენა არ გამოვლინდა კლინიკურ დოზებში.
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ფებუქსოსტატი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდებით:
ფებუქსოსტატი ასევე შესაძლოა ხელმისაწვდომი იყოს სხვა გენერიკული სახელწოდებებით. პრეპარატის შეძენა საქართველოში რეცეპტის წარდგენის საფუძველზე ხდება. სანამ ანალოგურ პრეპარატზე გადავალთ, აუცილებელია მკურნალი ექიმის კონსულტაცია.
პაციენტებს, რომლებიც ალოპურინოლს იღებენ და ვერ აღწევენ სამიზნე შარდმჟავას დონეს, ექიმმა შესაძლოა ადენურიკზე გადაყვანის საკითხი განიხილოს.
---
ორივე ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიტორია, მაგრამ ადენურიკი (ფებუქსოსტატი) არაპურინული სტრუქტურისაა, უფრო სელექციურია და ინჰიბირებს ფერმენტის ორივე ფორმას. ალოპურინოლი რჩება პირველი არჩევანის პრეპარატად ხელმისაწვდომობისა და ხანგრძლივი გამოცდილების გამო, ხოლო ადენურიკი ინიშნება მაშინ, როცა ალოპურინოლი არაეფექტურია ან ვერ აიტანს პაციენტი (BNF 87, NICE CKS).
მსუბუქი-ზომიერი თირკმლის უკმარისობისას (eGFR ≥ 30 მლ/წთ) ადენურიკი შეიძლება მიღებულ იქნეს დოზის კორექციის გარეშე — ეს ერთ-ერთი უპირატესობაა ალოპურინოლთან შედარებით. თუმცა, eGFR < 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები კლინიკური მონაცემები არსებობს და სიფრთხილეა საჭირო (EMA SmPC).
ეს ნორმალური მოვლენაა, რომელსაც „მობილიზაციის ეფექტი" ეწოდება. შარდმჟავას დონის სწრაფი დაქვეითება იწვევს უკვე დეპონირებული ურატული კრისტალების პარციალურ გახსნას და მობილიზაციას, რაც თავის მხრივ იწვევს ანთებით პასუხს. ამიტომ რეკომენდირებულია პროფილაქტიკური კოლხიცინის ან NSAID-ის ერთდროული მიღება მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში (BNF 87).
CARES კვლევამ (2018) აჩვენა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის ზრდა ფებუქსოსტატის ჯგუფში. FDA-მ დაამატა „შავი ჩარჩოს" გაფრთხილება. ამიტომ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მქონე პაციენტებში ფებუქსოსტატი ინიშნება მხოლოდ მაშინ, როცა ალოპურინოლი შეუფერებელია. ექიმთან კონსულტაცია აუცილებელია (FDA, 2019; EMA SmPC).
შარდმჟავას დონის მნიშვნელოვანი დაქვეითება შეინიშნება უკვე პირველი 1-2 კვირის განმავლობაში. სამიზნე დონე (< 360 μmol/L) მიიღწევა პაციენტთა უმრავლესობაში 2-4 კვირაში. თუმცა კლინიკური სარგებელი — პოდაგრის შეტევების სიხშირის შემცირება და ტოფუსების რეზოლუცია — ვლინდება 6-12 თვის შემდეგ, ხოლო სრული ეფექტის მისაღწევად ზოგჯერ 2 წელიწადზე მეტი მკურნალობაა საჭირო (EMA SmPC, BNF 87).
ალკოჰოლი ზრდის შარდმჟავას წარმოქმნას და ამცირებს მის ექსკრეციას, რაც აუარესებს პოდაგრის კონტროლს. მიუხედავად იმისა, რომ ფებუქსოსტატსა და ალკოჰოლს შორის პირდაპირი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ არსებობს, ალკოჰოლის მოხმარების შეზღუდვა მკაცრად რეკომენდირებულია პოდაგრის მქონე ყველა პაციენტისთვის (NICE NG219).