5-Fluorouracil - Ebewe · INN
fluirouracil (5-Fluorouracil - Ebewe) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
5-ფტორურაცილი (5-Fluorouracil, 5-FU) არის ანტიმეტაბოლიტური ციტოსტატიკური პრეპარატი პირიმიდინის ანალოგების ჯგუფიდან, რომელიც ფართოდ გამოიყენება მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ. იგი ერთ-ერთი უძველესი და ყველაზე ეფექტური ქიმიოთერაპიული საშუალებაა, რომელიც შედის WHO-ს აუცილებელი მედიკამენტების მოდელურ ჩამონათვალში (WHO Model List). 5-FU ინჰიბირებს თიმიდილატ სინთაზას და ჩაერთვება დნმ-სა და რნმ-ში, რაც იწვევს სიმსივნური უჯრედების სიკვდილს. ძირითადი ჩვენებებია: კოლორექტალური კიბო, ძუძუს კიბო, კუჭის კიბო, თავისა და კისრის კიბო, პანკრეასის კიბო. Ebewe-ს ბრენდით საქართველოში ხელმისაწვდომია ინტრავენური ხსნარის სახით 250 მგ, 500 მგ და 1000 მგ დოზირებით. პრეპარატი გამოიყენება მხოლოდ ონკოლოგიურ დაწესებულებებში, კვალიფიციური სპეციალისტის მეთვალყურეობით.
---
5-ფტორურაცილი (INN: Fluorouracil) არის ანტინეოპლასტიკური პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება ანტიმეტაბოლიტების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს, კერძოდ — პირიმიდინის ანტაგონისტებს. ATC კოდი: L01BC02. პრეპარატი სინთეზირებულ იქნა 1957 წელს ამერიკელი ბიოქიმიკოსის ჩარლზ ჰაიდელბერგერის მიერ, რაც დაფუძნებული იყო დაკვირვებაზე, რომ სიმსივნურ უჯრედებში ურაცილის მეტაბოლიზმი ნორმალურ უჯრედებთან შედარებით განსხვავებულია.
ქიმიურად 5-FU წარმოადგენს ურაცილის ფტორირებულ ანალოგს, სადაც მე-5 პოზიციაში წყალბადის ატომი ჩანაცვლებულია ფტორის ატომით. ეს სტრუქტურული მოდიფიკაცია საშუალებას აძლევს პრეპარატს შეაღწიოს უჯრედში ურაცილის ტრანსპორტის მექანიზმების გამოყენებით, თუმცა შემდგომ მისი მეტაბოლიტები ირღვევენ ნუკლეინის მჟავების სინთეზს.
5-FU-ს აღმოჩენიდან დღემდე იგი რჩება ონკოლოგიის ქვაკუთხედად და შედის მრავალ კომბინირებულ ქიმიოთერაპიულ სქემაში, მათ შორის: FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX, CMF და სხვა (BNF 87). WHO-ს მიერ 5-ფტორურაცილი ჩართულია აუცილებელი მედიკამენტების ჩამონათვალში, რაც ხაზს უსვამს მის გლობალურ მნიშვნელობას ონკოლოგიურ პრაქტიკაში (WHO Model List).
Ebewe Pharma (ავსტრია) წარმოადგენს 5-ფტორურაცილის ერთ-ერთ მთავარ მწარმოებელს, რომლის პროდუქტი ფართოდ გავრცელებულია ევროპასა და პოსტსაბჭოთა ქვეყნებში, მათ შორის საქართველოში. პრეპარატი ხელმისაწვდომია საინფუზიო/საინექციო ხსნარის სახით — 50 მგ/მლ კონცენტრაციით.
---
5-ფტორურაცილის ციტოტოქსიკური ეფექტი რეალიზდება რამდენიმე მექანიზმით, რომლებიც ერთობლივად უზრუნველყოფენ სიმსივნური უჯრედების გაყოფის ინჰიბირებას და აპოპტოზის ინდუქციას.
5-FU-ს ძირითადი მოქმედების მექანიზმი მოიცავს მის ინტრაცელულარულ გარდაქმნას აქტიურ მეტაბოლიტად — ფტორდეზოქსიურიდინის მონოფოსფატად (FdUMP). ეს მეტაბოლიტი ქმნის კოვალენტურ ტერნარულ კომპლექსს თიმიდილატ სინთაზა (TS) ფერმენტთან და მის კოფაქტორ 5,10-მეთილენტეტრაჰიდროფოლატთან (CH₂THF). შედეგად ხდება TS-ის შეუქცევადი ინჰიბიცია, რაც ბლოკავს დეზოქსიურიდინ მონოფოსფატის (dUMP) გადაქცევას დეზოქსითიმიდინ მონოფოსფატად (dTMP). dTMP არის თიმიდინის ნუკლეოტიდის პრეკურსორი, რომელიც აუცილებელია დნმ სინთეზისთვის. ამ გზის დაბლოკვა იწვევს ე.წ. „თიმიდინის შიმშილს" (thymineless death) (EMA SmPC).
სწორედ ამ მექანიზმის ეფექტურობის გასაძლიერებლად გამოიყენება ლეუკოვორინი (კალციუმის ფოლინატი), რომელიც ზრდის ინტრაცელულარული CH₂THF-ის კონცენტრაციას და აძლიერებს ტერნარული კომპლექსის სტაბილურობას.
5-FU-ს მეორე მნიშვნელოვანი მეტაბოლიტი — ფტორურიდინ ტრიფოსფატი (FUTP) — ჩაერთვება რნმ-ში ურიდინის ნაცვლად. ეს იწვევს რნმ-ის ფუნქციის დარღვევას, პრე-მრნმ-ის პროცესინგის ინჰიბიციას და ცილების სინთეზის შეფერხებას.
ფტორდეზოქსიურიდინ ტრიფოსფატი (FdUTP) შეიძლება ასევე ჩაერთოს უშუალოდ დნმ-ის ჯაჭვში, რაც იწვევს დნმ-ის დაზიანებას და უჯრედული ციკლის S-ფაზაში გაჩერებას (BNF 87).
5-ფტორურაცილი ითვლება ფაზა-სპეციფიკურ პრეპარატად — ძირითადად მოქმედებს უჯრედული ციკლის S-ფაზაში (დნმ-ის სინთეზის ფაზა), თუმცა რნმ-ში ჩართვის მექანიზმი ფაზა-არასპეციფიკურია. ეს განმარტავს, თუ რატომ არის ხანგრძლივი ინფუზია (უწყვეტი, 24-96 საათი) უფრო ეფექტური ვიდრე ბოლუსური შეყვანა — ხანგრძლივი ექსპოზიცია უზრუნველყოფს S-ფაზაში მყოფი უჯრედების მაქსიმალურ დაფარვას.
---
5-ფტორურაცილი ფართო სპექტრის ანტინეოპლასტიკური პრეპარატია, რომელიც გამოიყენება როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინირებული ქიმიოთერაპიის სქემებში მრავალი მყარი სიმსივნის სამკურნალოდ (EMA SmPC):
ეს არის 5-FU-ს ყველაზე მნიშვნელოვანი ჩვენება. გამოიყენება როგორც ადიუვანტური (ქირურგიის შემდგომი), ისე მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს სამკურნალოდ. ძირითადი სქემები მოიცავს FOLFOX-ს (5-FU + ლეუკოვორინი + ოქსალიპლატინი), FOLFIRI-ს (5-FU + ლეუკოვორინი + ირინოტეკანი) და de Gramont-ის რეჟიმს (NICE NG151).
5-FU შედის ძუძუს კიბოს ადიუვანტური მკურნალობის კლასიკურ CMF (ციკლოფოსფამიდი + მეთოტრექსატი + 5-FU) და FEC (5-FU + ეპირუბიცინი + ციკლოფოსფამიდი) სქემებში.
კუჭის კიბოს პერიოპერაციული ქიმიოთერაპიის სქემებში (ECF, DCF) 5-FU ცენტრალურ როლს ასრულებს. ასევე გამოიყენება კუჭ-საყლაპავის შეერთების ადენოკარცინომის მკურნალობაში.
5-ფტორურაცილი, ცისპლატინთან კომბინაციაში, გამოიყენება თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის სამკურნალოდ, ხშირად სხივური თერაპიის თანხლებით (ქიმიორადიაცია).
პანკრეასის კიბოს მკურნალობაში 5-FU შედის FOLFIRINOX სქემაში (5-FU + ლეუკოვორინი + ირინოტეკანი + ოქსალიპლატინი), რომელიც ადგილობრივად გავრცელებული და მეტასტაზური ფორმების პირველი რიგის თერაპიას წარმოადგენს (NICE NG85).
5-FU ასევე გამოიყენება ღვიძლის კიბოს (ჰეპატოცელულარული კარცინომა), საკვერცხეების კიბოს, შარდის ბუშტის კიბოსა და კანის ბაზალურ-უჯრედოვანი კარცინომის (ტოპიკალური ფორმა) სამკურნალოდ.
---
5-ფტორურაცილი მკაცრად ინდივიდუალიზირებული დოზირების პრეპარატია. დოზა განისაზღვრება სხეულის ზედაპირის ფართობის (BSA), ჩვენების, კომბინირებული სქემის, პაციენტის ზოგადი მდგომარეობისა და თანმხლები პათოლოგიების მიხედვით (EMA SmPC).
ბოლუსური რეჟიმი:
ხანგრძლივი უწყვეტი ინფუზია:
FOLFOX4/mFOLFOX6 (კოლორექტალური კიბო):
FEC (ძუძუს კიბო):
კრიტიკულად მნიშვნელოვანია დიჰიდროპირიმიდინ დეჰიდროგენაზას (DPD) დეფიციტის წინასწარი შეფასება. DPD-ს ნაწილობრივი ან სრული დეფიციტის მქონე პაციენტებში 5-FU-ს ტოქსიკურობა მკვეთრად იზრდება, რაც შეიძლება ფატალური აღმოჩნდეს. EMA რეკომენდაციით, 5-FU-ს დანიშვნამდე აუცილებელია DPD სტატუსის განსაზღვრა (გენოტიპირება ან ფენოტიპირება) (EMA SmPC).
ხანდაზმულ პაციენტებში რეკომენდებულია დაბალი საწყისი დოზები და ფრთხილი მონიტორინგი, განსაკუთრებით ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის მხრივ.
---
5-ფტორურაცილი გამოიყენება ინტრავენურად, რადგან ორალური ბიოშეღწევადობა არაპროგნოზირებადია (0–80%) მნიშვნელოვანი „პირველი გავლის ეფექტის" გამო — ღვიძლში DPD ფერმენტი სწრაფად ანგრევს პრეპარატს. ორალური ფტორპირიმიდინის ალტერნატივად გამოიყენება კაპეციტაბინი — 5-FU-ს პროპრეპარატი.
განაწილების მოცულობა შეადგენს 0.12–0.18 ლ/კგ. 5-FU სწრაფად აღწევს სიმსივნურ ქსოვილებში, ასევე კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვანში, ძვლის ტვინსა და ღვიძლში. პრეპარატი გადის ჰემატო-ენცეფალურ ბარიერს. ცილებთან შეკავშირება დაბალია — დაახლოებით 8–12% (EMA SmPC).
5-FU-ს მეტაბოლიზმი ძირითადად მიმდინარეობს ღვიძლში DPD (დიჰიდროპირიმიდინ დეჰიდროგენაზა) ფერმენტის მეშვეობით. დოზის 80%-ზე მეტი კატაბოლიზდება DPD-ით ინაქტიურ მეტაბოლიტებად (დიჰიდრო-5-ფტორურაცილი, α-ფტორ-β-ალანინი). აქტიური მეტაბოლიტების წარმოქმნა ხდება ანაბოლური გზით.
ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი მოკლეა — 10–20 წუთი ი/ვ ბოლუსის შემდეგ. სწორედ ამიტომ ხანგრძლივი ინფუზია უფრო ეფექტურია. მეტაბოლიტების 60–80% გამოიყოფა ფილტვებით CO₂ სახით, 15% — თირკმლებით უცვლელი სახით 6 საათის განმავლობაში.
---
5-ფტორურაცილის ტოქსიკურობის პროფილი მნიშვნელოვნად განსხვავდება მიღების რეჟიმის მიხედვით — ბოლუსური და ინფუზიური რეჟიმები სხვადასხვა გვერდითი ეფექტებით ხასიათდება (BNF 87).
---
---
5-ფტორურაცილს აქვს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები მრავალ მედიკამენტთან (BNF 87):
ლეუკოვორინი (კალციუმის ფოლინატი): აძლიერებს 5-FU-ს ეფექტურობას TS ინჰიბიციის გაძლიერებით — ეს არის თერაპიულად სასარგებლო ურთიერთქმედება, რომელიც შეგნებულად გამოიყენება კომბინირებულ სქემებში.
ვარფარინი და სხვა ვიტამინ K-ის ანტაგონისტები: 5-FU მნიშვნელოვნად აძლიერებს ანტიკოაგულანტურ ეფექტს, ზრდის სისხლდენის რისკს. INR-ის მონიტორინგი აუცილებელია; ხშირად საჭიროა ვარფარინის დოზის მნიშვნელოვანი შემცირება.
ფენიტოინი: 5-FU ზრდის ფენიტოინის პლაზმურ კონცენტრაციას, რაც შეიძლება გამოიწვიოს ფენიტოინის ტოქსიკურობა (ატაქსია, ნისტაგმი).
მეთოტრექსატი: მეთოტრექსატის მიღება 5-FU-მდე (4–24 საათით ადრე) აძლიერებს 5-FU-ს ციტოტოქსიკურ ეფექტს პურინის სინთეზის მოდულაციის გზით (სინერგისტული ეფექტი).
ალოპურინოლი: შეიძლება შეამციროს 5-FU-ს ტოქსიკურობა ორალური მიღებისას, თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა ინტრავენური ფორმისთვის ნაკლებია.
სორივუდინი და ბრივუდინი: კატეგორიულად უკუნაჩვენებია ერთდროულად! ეს ანტივირუსული პრეპარატები ინჰიბირებენ DPD-ს, რაც იწვევს 5-FU-ს მკვეთრ დაგროვებასა და ფატალურ ტოქსიკურობას. ბრივუდინის მიღების შეწყვეტის შემდეგ საჭიროა მინიმუმ 4-კვირიანი პაუზა 5-FU-ს დანიშვნამდე (EMA SmPC).
ცისპლატინი: სინერგისტული ურთიერთქმედება — ორივე პრეპარატი აძლიერებს ერთმანეთის ციტოტოქსიკურ ეფექტს; ტოქსიკურობა ასევე იზრდება.
ციმეტიდინი: ზრდის 5-FU-ს პლაზმურ კონცენტრაციას მისი კლირენსის შემცირებით.
---
5-ფტორურაცილი კატეგორიულად უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში. FDA კატეგორია: D (ადამიანში ნაყოფისთვის საშიშროების მტკიცებულება არსებობს, მაგრამ ზოგ შემთხვევაში სარგებელი შეიძლება აღემატებოდეს რისკს). ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში 5-FU-მ გამოიწვია ტერატოგენური ეფექტები (EMA SmPC).
რეპროდუქციული ასაკის ქალებს მკურნალობის პერიოდში და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპცია. მამაკაცებმა ასევე უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფცია მკურნალობის პერიოდში და მისი დასრულებიდან 3 თვის განმავლობაში.
5-FU გამოიყოფა დედის რძეში. ძუძუთი კვება აკრძალულია მკურნალობის მთელ პერიოდში (BNF 87).
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე 5-ფტორურაცილი ხელმისაწვდომია Ebewe Pharma-ს (ავსტრია/Sandoz) წარმოების პრეპარატის სახით, შემდეგ დოზირებებში:
ყველა ჩამოთვლილი ფორმა განკუთვნილია მხოლოდ ჰოსპიტალური გამოყენებისთვის და გაიცემა მხოლოდ ონკოლოგის რეცეპტით.
---
DPD (დიჰიდროპირიმიდინ დეჰიდროგენაზა) არის ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელია 5-ფტორურაცილის კატაბოლიზმზე (დაშლაზე) ორგანიზმში. პოპულაციის 3–8%-ს აქვს ნაწილობრივი DPD დეფიციტი, ხოლო 0.01–0.5%-ს — სრული დეფიციტი. DPD-ს ნაკლებობის შემთხვევაში 5-FU დიდხანს რჩება ორგანიზმში მაღალ კონცენტრაციაში, რაც იწვევს სიცოცხლისთვის საშიშ ტოქსიკურობას. EMA 2020 წლიდან რეკომენდაციას იძლევა ყველა პაციენტის ტესტირებაზე 5-FU-ს დანიშვნამდე (EMA SmPC).
კაპეციტაბინი არის 5-ფტორურაცილის ორალური პროპრეპარატი (prodrug), რომელიც ორგანიზმში სამ ეტაპად გარდაიქმნება აქტიურ 5-FU-დ. კაპეციტაბინის უპირატესობაა ტაბლეტის სახით მიღების შესაძლებლობა, რაც გამორიცხავს ხანგრძლივი ინტრავენური ინფუზიის საჭიროებას. თუმცა ორივე პრეპარატის ტოქსიკურობის პროფილი მსგავსია და DPD დეფიციტის რისკი ორივე შემთხვევაში არსებობს.
5-ფტორურაცილის ი/ვ ინფუზია ტექნიკურად შესაძლებელია ამბულატორიულ პირობებშიც პორტატული საინფუზიო ტუმბოების (ელასტომერული ტუმბო) გამოყენებით. პაციენტს უყენებენ ცენტრალურ ვენურ კათეტერს (port-a-cath) და ინფუზია მიმდინარეობს 46–48 საათის განმავლობაში სახლის პირობებში. თუმცა ეს მოითხოვს პაციენტის სათანადო ტრენინგსა და ონკოლოგიური გუნდის მუდმივ ხელმისაწვდომობას.
დაუყოვნებლივ მიმართეთ ექიმს შემდეგ შემთხვევებში: ტემპერატურა ≥38°C (ნეიტროპენიული ცხელება), კონტროლგარეშე დიარეა (>4 ეპიზოდი/დღეში), მუკოზიტი რომელიც ხელს უშლის კვებას, გულმკერდის ტკივილი ან ქოშინი (კარდიოტოქსიკურობა), ხელ-ფეხის სინდრომის მძიმე ფორმა (ბუშტუკები, წყლულები), არაჩვეულებრივი სისხლდენა ან სისხლჩაქცევები.
მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ჩვენებაზე: ადიუვანტურ სქემებში (მაგ., FOLFOX კოლორექტალური კიბოსთვის) — ჩვეულებრივ 6 თვე (12 ციკლი ყოველ 2 კვირაში). მეტასტაზური დაავადების დროს მკურნალობა გრძელდება პროგრესირებამდე ან აუტანელ ტოქსიკურობამდე (NICE NG151).
5-ფტორურაცილი - ებევე ინახება ოთახის ტემპერატურაზე (15–25°C), სინათლისგან დაცულ ადგილას. არ შეიძლება გაყინვა. ფლაკონის გახსნის შემდეგ ხსნარი გამოყენებულ უნდა იქნეს დაუყოვნებლივ. თუ ხსნარში კრისტალები შეიმჩნევა (შესაძლებელია დაბალ ტემპერატურაზე), ფლაკონი უნდა გათბეს 60°C-მდე და დაინჯეს — კრისტალების გახსნის შემდეგ, ოთახის ტემპერატურამდე გაცივებული ხსნარი გამოსადეგია.